En parallèle d’une contribution au monde de la culture, des musées et des expositions de ces vingt dernières années, Marc Restellini est pionnier dans le domaine scientifique appliqué à l’histoire de l’art. Au cours de ses études, il élabore, pour son mémoire de maîtrise, un catalogue raisonné des œuvres de son grand-père, le peintre de l’École de Paris Isaac Antcher (1899–1992), en s’appuyant sur les méthodes informatiques les plus récentes, encore jamais appliquées à ce domaine.

Il crée ensuite à l’université Paris I Panthéon-Sorbonne, sous l’impulsion du professeur Marc Le Bot, un séminaire de méthodologie en histoire de l’art pour associer l’informatique aux recherches des doctorants. Il coanime ce séminaire en collaboration avec le CNRS (représenté par le professeur Françoise Levaillant) pour mettre en place un enseignement des méthodologies qu’il avait lui-même développées pour ses propres recherches.

En 1997, à l’invitation de Daniel Wildenstein, Marc Restellini s’attelle à l’élaboration du nouveau catalogue raisonné de l’œuvre d’Amedeo Modigliani. À cette occasion, il élabore une nouvelle méthodologie selon laquelle chaque œuvre étudiée doit systématiquement être soumise aux analyses techniques comprenant l’identification des pigments par la microfluorescence aux rayons X, la réflectographie infrarouge ainsi que, plus tard, les procédés numériques de « fausses couleurs ». Ce fut la première fois en France qu’une institution privée élaborait une telle norme de qualité pour les catalogues raisonnés.

Avec ses 600 dossiers documentaires relatifs aux œuvres authentiques et fausses de Modigliani, il établit un étalonnage comparatif unique associé à un usage systématique des nouvelles technologies au fur et à mesure de leur développement.

Marc Restellini a toujours souligné l’importance de la science pour le domaine de l’histoire de l’art, c’est pourquoi l’acquisition et le développement d’un laboratoire scientifique de pointe ont constitué une étape logique de son activité d’expert d’art.